Meredith é uma jovem cirurgiã no Seattle Grace Hospital, onde há o mais rígido programa para residentes de Harvard. Ela e seus colegas Cristina Yang, Izzie Stevens, George O’Malley e Alex Karev, que também são residentes, eram estudantes até pouco tempo. Hoje, eles são médicos em um mundo onde o aprendizado pode ser uma questão de vida ou morte, e ainda precisam lidar com os problemas de suas vidas pessoais. A ambição médica de Meredith é ofuscada por um grande segredo: sua mãe, uma reconhecida cirurgiã, está sofrendo de uma trágica doença; Cristina é altamente competitiva e recusa qualquer favor para fazer tudo sozinha; Izzie Stevens é uma garota do interior que cresceu pobre e atua como modelo para sustentar a carreira médica; George O’Malley, além de carismático é inseguro, e sempre faz a coisa errada na hora errada; e Ale Karev, o residente que seus companheiros adorariam ter, esconde com arrogância o verdadeiro motivo pelo qual escolheu a profissão. Os internos são guiados por uma equipe de médicos que estão determinados a formá-los em habilidosos cirurgiões ou então acabar com a carreira deles: Miranda Bailey, a chefe de residência, é tão agressiva que é conhecida como “a nazista”; Derek Shepherd é o paquerador, mas competente cirurgião que esconde uma atração sexual por Meredith; a arrogância de Preston Burke só perde para sua habilidade com o bisturi; e comandando todos eles está o Dr. Richard Webber, o chefe do hospital, porém péssimo chefe de cirurgia.
Os residentes do quinto ano retornam para o primeiro dia, de um ano que vai iniciar ou encerrar suas carreiras. Meredith enfrenta as consequências da adulteração do ensaio clínico de Derek e é despedida do hospital. April sai na frente na disputa à placa de ‘residente chefe’. Cristina e Owen ainda estão em desacordo sobre seus sentimentos drasticamente diferentes, em relação ao seu filho ainda não nascido.
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